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Nature发现控制肥胖的关键分子并揭示机制

放大字体  缩小字体 发布日期:2019-10-08 作者:医学科普顾事

原标题:《Nature》:发现操控肥壮的要害分子并提醒机制

近来,一组来自哈佛大学的研讨人员在最新一期闻名期刊《天然-医学》宣布一篇重磅研讨文章,发现Nrf1基因是保持体内“好脂肪”-棕色脂肪功用的要害

胖,跟脂肪有关,这是大多数人都知道的。但是,大多数人不知道的是:脂肪也有“好脂肪”和“坏脂肪”两种,而肥壮往往是“坏脂肪”太多,“好脂肪”太少或许失掉作用。

近来,一组来自哈佛大学的研讨人员在闻名期刊《天然-医学》宣布一篇重磅研讨文章,发现Nrf1基因是保持体内“好脂肪”-棕色脂肪功用的要害【1】。

好脂肪和坏脂肪

在哺乳动物中存在着两种具有不同生物学作用的脂肪安排:白色脂肪安排(white adiposetissue, WAT)和棕色脂肪安排(brown adipose tissue, BAT)。前者便是所谓的“坏脂肪”,后者便是所谓的“好脂肪”

▲WAT及BAT的细胞方式图,WAT具有一个大的脂滴,线粒体少;而BAT细胞具有许多线粒体和许多小脂滴(图片来自网络)

WAT 的首要作用是存储能量,一起还可以作为内排泄器官排泄一系列脂肪因子来调理其它安排和器官。

而BAT首要由棕色脂肪细胞组成,其细胞较小,细胞核坐落中心,周围包绕许多小脂滴,线粒体大而丰厚。细胞间有丰厚的毛细血管和很多的交感神经末梢纤维散布,丰厚的线粒体和血管使脂肪安排出现棕色。

▲WAT及BAT的不同的功用(图片来自网络)

BAT 是一个产热器官在机体的体温平衡调理中起着非常重要的作用,它可以使线粒体氧化呼吸链的氧化磷酸化解偶联,按捺三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)的组成,从而使能量以热能的方式释放出来【2】。

人体内棕色脂肪细胞有两种散布方式:一种散在散布于白色脂肪安排中;另一种首要以BAT 的方式散布在颈部、锁骨上、肩胛区和腹腔大血管及肾周等部位【3】。

▲WAT这张图显现棕色脂肪(左面A图)和白色脂肪(右边B图)在人体中的方位(图片来自网络)

现代社会中,不良的生活方式和足够的能量供给导致了肥壮发病率的显着提高。人类摄入的能量超过了机体的耗费,剩下的能量以WAT的方式存储在体内,而WAT的过度堆集就称之为肥壮。

研讨标明,肥壮是引起一系列疾病例如糖尿病、心血管疾病、阻塞性睡觉综合症、哮喘、非酒精性脂肪肝和骨关节炎等的风险要素,研讨肥壮机制可以显着提高人们对由肥壮引起的相关疾病的患病率和死亡率、以及由此添加的社会经济负担的知道。

▲说我肥,看我不恨死你(图片来自网络)

现在,激活BAT、或许将白色脂肪细胞转化为棕色脂肪细胞,以添加机体能量的耗费,被认为是医治肥壮的潜在靶点,而且得到了人们越来越多的重视。鉴于BAT 重要的生理含义和巨大的运用价值百科,充沛了解BAT生理作用的分子根底显得尤为重要。

冷冷更健康

这篇宣布在《天然-医学》的重磅研讨正是聚集在棕色脂肪BAT上面,由哈佛大学陈曾熙公共卫生学院(Harvard T.H.ChanSchool of Public Health)的Gökhan S. Hotamisligil教授领导,在肥壮、免疫与代谢相关疾病等方面颇有建树。

▲领导这项研讨的哈佛大学陈曾熙公共卫生学院(Harvard T.H.ChanSchool of Public Health)的Gökhan S. Hotamisligil教授(图片来自网络)

之前的研讨发现,内质网(endoplasmic reticulum,ER)关于棕色脂肪BAT细胞的功用有着要害的影响,但是,一直以来科学家们并不清楚这其间的原因,因而,这支研讨团队决议深化研讨一下这个问题。

众所周知,内质网ER的一大功用便是协助蛋白质加工折叠,而要是加工折叠欠好的“废物”蛋白质会不会甩锅给其他的降解这些“废物”蛋白的细胞器呢?

研讨者们此刻就把泛素-蛋白酶体(ubiquitin–proteasome system,UPS)考虑了进来。

▲研讨者们发现温度越低,棕色脂肪BAT中的蛋白酶体活性越高;图中蓝色4℃时,蛋白酶体的活性比22℃和30℃都高(图片来自Nature)

那么,研讨者们有什么发现呢?

研讨者们发现温度越低,棕色脂肪BAT中的蛋白酶体活性越高,在4℃时,蛋白酶体的活性比22℃和30℃都高。这阐明什么呢?这标明温度越低,棕色脂肪BAT细胞中的蛋白酶体的活性越高,降解“废物”蛋白的才能越强。而许多研讨标明,肥壮正是与这些“废物”蛋白的累积有相当大的联系【4,5】。

现在,研讨者们发现暴露在低温下,就能添加棕色脂肪降解这些“废物”蛋白的才能,是不是“冷冷更健康呢”?

要害蛋白Nrf1

只是知道“冷冷更健康”还远远不够,由于此刻此刻天然会问一个问题,是什么原因让棕色脂肪BAT在低温下可以让蛋白酶体活性添加的呢

这其间的分子机制是什么呢?

研讨者们首要发现,在人类的棕色脂肪BAT中,NEE2L1基因(这个基因编码蛋白质Nrf1)高表达,它同一个宗族的比方NEE2L2/3等基因则没有显着的高表达,这阐明Nrf1在棕色脂肪BAT里边或许具有必定的作用,所以,研讨者们持续深挖。

▲研讨者们发现NEE2L1基因(编码蛋白质Nrf1)在人类棕色脂肪BAT中高表达(a小图);小鼠试验标明,温度越低,NEE2L1基因表达越高(f小图,图中黑色点标明运用NEE2L1基因敲除遗传小鼠模型,不管温度怎么改变,它的NEE2L1基因表达水平都不变,而对照组WT野生型小鼠则显现,温度越低,NEE2L1基因表达越高)(图片来自Nature)

研讨者们选用遗传小鼠模型试验标明,温度越低,NEE2L1基因(编码Nrf1蛋白)表达越高

进一步做了很多的试验阐明,低温可以诱导NEE2L1基因表达,而且Nrf1关于蛋白酶体的活性起着要害调控作用。

▲研讨者们发现NEE2L1基因敲除之后的小鼠棕色脂肪BAT削减;(a)形状显现,对照组WT的脂肪棕色较多,而敲除组相同方位脂肪偏白色,棕色少;(b)安排切片进一步显现,敲除NEE2L1基因之后,安排脂肪安排显着是白色脂肪WAT的形状,油滴较大(图片来自Nature)

最为要害的是NEE2L1基因敲除之后的小鼠棕色脂肪BAT削减,脂肪安排偏白色,安排切片进一步显现,敲除NEE2L1基因之后,安排脂肪安排显着是白色脂肪WAT的形状,油滴较大。这证明Nrf1关于棕色脂肪安排必不可少

Nrf1操控肥壮

前面的研讨标明晰Nrf1蛋白对棕色脂肪BAT起着要害的调控作用,而棕色脂肪关于操控肥壮好处多多,那么,Nrf1蛋白关于肥壮是否具有直接的作用呢?或许说Nrf1对操控肥壮是否要害呢?

答案是必定的。

▲研讨者们发现NEE2L1基因敲除之后,小鼠愈加简单表现出肥壮相关的疾病,体重添加(b),高血糖(c)、糖耐受(d)(图片来自Nature)

研讨者们证明,没有Nrf1蛋白的话,小老鼠吃高脂饮食愈加简单肥壮以及得肥壮相关的疾病。

最终,研讨者们还使用基因医治技能来导入NEE2L1基因(表达Nrf1蛋白)来医治肥壮小鼠,发现了杰出的作用。

这项研讨为深化了解肥壮的机制带来了新的知道。

参考资料:

1. Eradication of spontaneous malignancy bylocal immunotherapy.

2. https://med.stanford.edu/news/all-news/2018/01/cancer-vaccine-eliminates-tumors-in-mice.html

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